Anticoagulanti e verdure: bisogna davvero eliminare gli alimenti ricchi di vitamina K?

Mia nonna mi chiede: “Chi assume un farmaco anticoagulante deve smettere di mangiare cavoli, broccoli, spinaci e altre verdure verdi?”. È un dubbio frequente che, talvolta, porta i pazienti a modificare profondamente la propria alimentazione. Il problema è che il binomio “anticoagulante – niente verdure” rappresenta una semplificazione eccessiva.

Il rapporto tra alimentazione e terapia anticoagulante dipende infatti dal tipo di farmaco utilizzato. La vitamina K riveste un ruolo particolarmente rilevante nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K, come warfarin e acenocumarolo. Il discorso cambia, invece, per gli anticoagulanti orali diretti.

La domanda corretta, quindi, non è semplicemente “quali verdure devo eliminare dalla mia dieta?”, ma piuttosto: quale anticoagulante sto assumendo e quanto è stabile nel tempo la mia alimentazione?

Perché parliamo così tanto di vitamina K? A che serve?

La vitamina K svolge un ruolo essenziale nella normale fisiologia della coagulazione. Il warfarin interferisce con il ciclo della vitamina K attraverso l’inibizione della vitamina K epossido reduttasi, influenzando la disponibilità della vitamina necessaria per la funzionalità dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti [1].

Dal punto di vista alimentare, la vitamina K1, o fillochinone, è particolarmente rappresentata nelle verdure verdi e a foglia, come spinaci, cavoli, broccoli, bietole e diverse varietà di insalata.

È proprio da questo legame che nasce uno dei consigli più conosciuti dai pazienti anticoagulati: evitare le verdure.

Ma è davvero necessario?

Warfarin e vitamina K: perché la dieta può modificare l’INR

Il warfarin appartiene alla classe degli antagonisti della vitamina K. Il suo effetto anticoagulante può quindi risentire anche delle variazioni nell’apporto alimentare di questa vitamina.

Uno studio prospettico pubblicato sull’American Journal of Medicine ha mostrato in modo particolarmente chiaro questo fenomeno. Franco e colleghi hanno sottoposto pazienti con anticoagulazione stabile a brevi periodi di dieta con quantità molto diverse di vitamina K. Una marcata riduzione dell’apporto era associata a un aumento dell’International Normalized Ratio (INR), mentre un aumento della vitamina K alimentare produceva una variazione nella direzione opposta [2].

Questo significa che la dieta è irrilevante? No.

Significa però anche che non è corretto trasformare la vitamina K in un “nemico” da eliminare.

Il parametro fondamentale è infatti la stabilità dell’apporto nel tempo.

Il vero problema potrebbe essere la variabilità, non la verdura

Uno degli studi più interessanti in questo ambito ha confrontato pazienti con controllo stabile e instabile dell’anticoagulazione. I soggetti con maggiore instabilità presentavano un apporto alimentare di vitamina K significativamente inferiore rispetto a quelli con un controllo più stabile [3].

Il dato può sembrare controintuitivo: ci si potrebbe aspettare che mangiare meno vitamina K renda più semplice la terapia con warfarin. Una possibile spiegazione è che un apporto molto basso e soprattutto irregolare renda proporzionalmente più rilevanti anche piccole variazioni da un giorno all’altro.

Un successivo studio randomizzato dello stesso gruppo ha valutato proprio questa ipotesi. Settanta pazienti trattati con warfarin e caratterizzati da una risposta anticoagulante instabile sono stati assegnati a ricevere una piccola quantità costante di vitamina K oppure placebo per sei mesi. Nel gruppo che riceveva vitamina K si osservò un miglioramento della stabilità dell’INR maggiore rispetto al placebo [4].

È importante interpretare correttamente questo risultato: non significa che i pazienti debbano assumere autonomamente supplementi di vitamina K. Mostra piuttosto quanto la disponibilità costante di vitamina K possa contribuire alla stabilità della risposta al warfarin.

Anche uno studio del 2010 su 66 pazienti in terapia a lungo termine con warfarin ha evidenziato una relazione tra apporto alimentare di vitamina K e stabilità dell’anticoagulazione. I pazienti appartenenti al gruppo con maggiore assunzione di vitamina K presentavano una minore variabilità dell’INR rispetto al gruppo con apporto più basso [5].

Ancora una volta, il messaggio non è “mangiare più vitamina K”, ma evitare oscillazioni alimentari importanti e imprevedibili.

Una dieta guidata dalla vitamina K può aiutare?

Un interessante studio randomizzato pubblicato su Circulation ha confrontato due strategie in 132 pazienti che avevano recentemente presentato un INR fuori dal range terapeutico.

Un gruppo veniva gestito secondo l’approccio convenzionale, attraverso l’aggiustamento della terapia anticoagulante; nel secondo gruppo venivano utilizzate anche semplici modificazioni della quantità settimanale di alimenti ricchi di vitamina K.

Dopo 90 giorni, il 74% dei pazienti sottoposti alla strategia alimentare guidata dalla vitamina K aveva raggiunto il target di INR, rispetto al 58% del gruppo trattato convenzionalmente [6].

Anche questo risultato rafforza un concetto: l’alimentazione può essere integrata nella gestione della terapia, ma attraverso un approccio consapevole e controllato, non attraverso divieti indiscriminati.

Eliminare le verdure può diventare il vero errore!

La convinzione che le verdure debbano essere evitate non è soltanto teorica.

Nel 2016 Leblanc e colleghi hanno analizzato 317 utilizzatori di warfarin. Ben il 68% riferiva di aver ricevuto l’indicazione di limitare o evitare gli alimenti ricchi di vitamina K, soprattutto le verdure verdi; soltanto il 10% ricordava invece di essere stato invitato a mantenerne stabile il consumo.

I pazienti che seguivano la raccomandazione di limitare o evitare questi alimenti presentavano un’assunzione abituale di vitamina K inferiore del 35-46% rispetto agli altri gruppi. La differenza derivava prevalentemente dal minor consumo di verdure verdi [7].

È un risultato importante anche dal punto di vista della comunicazione medico-paziente.

Dire semplicemente “non mangi verdure verdi” può essere facile da ricordare, ma rischia di trasformare una necessità di stabilità dietetica in una restrizione alimentare non necessaria.

Quindi spinaci, insalata e broccoli sono vietati?

In linea generale, no.

Per un paziente stabilmente trattato con un antagonista della vitamina K il messaggio più ragionevole non è eliminare completamente gli alimenti ricchi di vitamina K, ma cercare di mantenere un’alimentazione relativamente costante nel tempo.

Per esempio, una persona abituata da anni a consumare regolarmente verdure non dovrebbe necessariamente eliminarle quando inizia la terapia. Allo stesso modo, però, passare improvvisamente da un consumo molto basso a grandi quantità quotidiane di verdure particolarmente ricche di vitamina K può modificare l’equilibrio raggiunto con la terapia.

Il medico che gestisce l’anticoagulazione e, quando necessario, il professionista della nutrizione possono adattare il trattamento alle abitudini del paziente. È spesso più realistico adattare la terapia a un’alimentazione equilibrata e stabile piuttosto che costruire una dieta attorno a una lunga lista di proibizioni.

E con i nuovi anticoagulanti?

Qui la distinzione è fondamentale.

Farmaci come apixaban e rivaroxaban appartengono agli anticoagulanti orali diretti e agiscono inibendo direttamente il fattore Xa. Il loro effetto anticoagulante, quindi, non dipende dall’antagonismo della vitamina K che caratterizza il warfarin [8,9].

Di conseguenza, la classica interazione tra vitamina K alimentare e warfarin non deve essere automaticamente applicata ai DOAC.

Questo non significa però che con questi farmaci “il cibo non conti mai”.

Lo studio farmacocinetico di Frost e colleghi, per esempio, ha mostrato che l’esposizione ad apixaban non era significativamente modificata da un pasto e che il farmaco poteva essere assunto con o senza cibo [8].

Rivaroxaban presenta invece una peculiarità diversa: gli studi farmacocinetici hanno mostrato che, alle dosi di 15 e 20 mg, la presenza di cibo aumenta la biodisponibilità del farmaco, motivo per cui le dosi da 15 e 20 mg devono essere assunte con il cibo secondo le specifiche indicazioni terapeutiche [9].

È un esempio utile per comprendere il concetto generale: “non interagisce con la vitamina K” non significa “non ha alcun rapporto con l’alimentazione”.

Attenzione anche a integratori e prodotti erboristici!

Come mi ricordava, tra i banchi universitari, il professore di farmacologia, un altro errore frequente consiste nel considerare automaticamente innocui integratori, tisane concentrate o preparati erboristici semplicemente perché definiti “naturali”.

Alcune sostanze vegetali possono infatti modificare la farmacocinetica o l’effetto farmacologico del warfarin. In uno studio condotto su volontari sani, per esempio, l’iperico (St John’s wort, Hypericum perforatum) aumentava la clearance del warfarin, riducendone l’effetto farmacologico [10].

Le evidenze non sono ugualmente solide per tutti i prodotti naturali e non è corretto costruire lunghe liste di alimenti “pericolosi” sulla base di singoli case report. Il principio pratico è però importante: l’introduzione di integratori o prodotti fitoterapici dovrebbe essere comunicata al medico quando si assume un anticoagulante, soprattutto in caso di terapia con antagonisti della vitamina K.

Cosa dovrebbe ricordare il paziente?

Come detto, “prendo un anticoagulante, quindi non posso mangiare verdure” è una frase semplice, ma scientificamente imprecisa.

Nei pazienti trattati con warfarin o con altri antagonisti della vitamina K esiste realmente un’interazione tra vitamina K alimentare ed effetto anticoagulante. Le evidenze disponibili, tuttavia, non indicano che gli alimenti ricchi di questa vitamina debbano essere eliminati: suggeriscono piuttosto l’importanza di mantenere un apporto alimentare relativamente costante nel tempo ed evitare variazioni marcate e imprevedibili [2-7].

Le verdure, quindi, non devono essere considerate automaticamente alimenti proibiti. Una persona abituata a consumarle regolarmente può continuare a farlo, cercando di mantenere abitudini relativamente stabili. Eventuali cambiamenti importanti della dieta è opportuno che siano comunicati al medico, mentre l’INR deve essere monitorato secondo le indicazioni ricevute. Allo stesso modo, integratori e prodotti fitoterapici non dovrebbero essere introdotti senza informare i professionisti che seguono la terapia.

Con gli anticoagulanti orali diretti lo scenario è diverso. Farmaci come apixaban e rivaroxaban non esercitano il loro effetto attraverso l’antagonismo della vitamina K e, di conseguenza, le restrizioni alimentari legate alla vitamina K tipiche del warfarin non sono automaticamente applicabili ai DOAC [8,9]. Rimane comunque importante conoscere le modalità di assunzione del singolo farmaco e le sue possibili interazioni: per esempio, apixaban può essere assunto con o senza cibo, mentre le dosi da 15 e 20 mg di rivaroxaban devono essere assunte con il cibo [8,9].

Il messaggio da portare a casa (quindi a tavola) può quindi essere molto semplice: non eliminare indiscriminatamente gli alimenti, conoscere il proprio anticoagulante e mantenere il più possibile stabili le proprie abitudini alimentari.

Bibliografia

1. Choonara IA, Malia RG, Haynes BP, Hay CR, Cholerton S, Breckenridge AM, Preston FE, Park BK. The relationship between inhibition of vitamin K1 2,3-epoxide reductase and reduction of clotting factor activity with warfarin. Br J Clin Pharmacol. 1988 Jan;25(1):1-7. doi: 10.1111/j.1365-2125.1988.tb03274.x. PMID: 3370190; PMCID: PMC1386607.

2. Franco V, Polanczyk CA, Clausell N, Rohde LE. Role of dietary vitamin K intake in chronic oral anticoagulation: prospective evidence from observational and randomized protocols. Am J Med. 2004 May 15;116(10):651-6. doi: 10.1016/j.amjmed.2003.12.036. PMID: 15121490.

3. Sconce E, Khan T, Mason J, Noble F, Wynne H, Kamali F. Patients with unstable control have a poorer dietary intake of vitamin K compared to patients with stable control of anticoagulation. Thromb Haemost. 2005 May;93(5):872-5. doi: 10.1160/TH04-12-0773. PMID: 15886802.

4. Sconce E, Avery P, Wynne H, Kamali F. Vitamin K supplementation can improve stability of anticoagulation for patients with unexplained variability in response to warfarin. Blood. 2007 Mar 15;109(6):2419-23. doi: 10.1182/blood-2006-09-049262. Epub 2006 Nov 16. PMID: 17110451.

5. Kim KH, Choi WS, Lee JH, Lee H, Yang DH, Chae SC. Relationship between dietary vitamin K intake and the stability of anticoagulation effect in patients taking long-term warfarin. Thromb Haemost. 2010 Oct;104(4):755-9. doi: 10.1160/TH10-04-0257. Epub 2010 Jul 20. PMID: 20664899.

6. de Assis MC, Rabelo ER, Avila CW, Polanczyk CA, Rohde LE. Improved oral anticoagulation after a dietary vitamin k-guided strategy: a randomized controlled trial. Circulation. 2009 Sep 22;120(12):1115-22, 3 p following 1122. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.849208. Epub 2009 Sep 8. PMID: 19738137.

7. Leblanc C, Dubé MP, Presse N, Dumas S, Nguyen M, Rouleau-Mailloux É, Perreault S, Ferland G. Avoidance of Vitamin K-Rich Foods Is Common among Warfarin Users and Translates into Lower Usual Vitamin K Intakes. J Acad Nutr Diet. 2016 Jun;116(6):1000-7. doi: 10.1016/j.jand.2015.12.023. Epub 2016 Feb 26. PMID: 26922378.

8. Frost C, Wang J, Nepal S, Schuster A, Barrett YC, Mosqueda-Garcia R, Reeves RA, LaCreta F. Apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor: single dose safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and food effect in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013 Feb;75(2):476-87. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04369.x. PMID: 22759198; PMCID: PMC3558798.

9. Stampfuss J, Kubitza D, Becka M, Mueck W. The effect of food on the absorption and pharmacokinetics of rivaroxaban. Int J Clin Pharmacol Ther. 2013 Jul;51(7):549-61. doi: 10.5414/CP201812. PMID: 23458226.

10. Jiang X, Williams KM, Liauw WS, Ammit AJ, Roufogalis BD, Duke CC, Day RO, McLachlan AJ. Effect of St John’s wort and ginseng on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2004 May;57(5):592-9. doi: 10.1111/j.1365-2125.2003.02051.x. Erratum in: Br J Clin Pharmacol. 2004 Jul;58(1):102. PMID: 15089812; PMCID: PMC1884493.