MALATTIE RARE: ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGERHANS

L’istiocitosi a cellule di Langerhans (ICL) è una malattia rara, caratterizzata da moltiplicazione e accumulo di cellule del sistema immunitario dette cellule di Langerhans o istiociti.

Queste cellule sono normalmente presenti in molti tessuti dell’organismo – dalla pelle alla milza, al fegato e ai linfonodi – e svolgono un’importante funzione nella difesa dalle infezioni.

L’istiocitosi a cellule di Langerhans può colpire a qualsiasi età, dalla nascita fino a oltre i 75 anni. In Italia l’incidenza annuale stimata è di 5,4 casi per milione di persone di età inferiore a 15 anni, con un picco di incidenza tra 1 e 3 anni di età.

Nell’infanzia, i maschi risultano colpiti in proporzione più che doppia rispetto alle femmine, ma con l’aumentare dell’età la predominanza del sesso maschile si riduce fin quasi a invertirsi.

SINTOMATOLOGIA

L’istiocitosi a cellule di Langerhans è una malattia che può colpire tutto l’organismo ma i sintomi dipendono dal tipo di tessuto coinvolto e dall’estensione della malattia.

La malattia viene definita uni-sistemica quando è colpito un solo organo o sistema. A sua volta, in base al numero delle lesioni viene classificata come:

Uni-focale (unica lesione);

Multifocale (più lesioni a carico dello stesso organo o sistema).

L’istiocitosi viene invece denominata multi-sistemica quando sono coinvolti due o più organi o sistemi, compresi gli organi considerati “a rischio” (fegato, milza o sistema ematopoietico) per un decorso aggressivo con alto tasso di mortalità.

In alcuni casi, la diagnosi può essere occasionale. Nei neonati, i sintomi più frequenti sono le lesioni cutanee diffuse di tipo nodulare, mentre nei bambini e negli adolescenti i quadri clinici più comuni sono rappresentati da:

Dolori ossei e/o tumefazione dei tessuti molli nei distretti delle ossa piatte e lunghe (cranio, bacino, coste, omero, femore, mandibola, scapole, vertebre);

Rash cutaneo di tipo papulare o seborroico;

Poliuria (emissione di elevate quantità di urina) e polidipsia (sensazione di sete intensa).

TRATTAMENTO

La terapia dell’istiocitosi a cellule di Langerhans è su base individuale ed è in relazione al tipo di presentazione clinica.

Nelle forme localizzate dell’osso, la patologia può regredire senza alcun trattamento o può essere sufficiente un curettage (raschiamento) chirurgico. Nelle forme multifocali, multisistemiche e/o con interessamento degli organi interni è indicata la chemioterapia.

Molti sono i farmaci e gli schemi attualmente utilizzati nel trattamento dell’istiocitosi a cellule di Langerhans: steroidi, farmaci antiblastici quali vinblastina (VBL), vincristina, 6-mercaptopurina (6MP), metotrexate (MTX), citarabina (ARA-C), clofarabina e cladribina.

I farmaci più efficaci si sono dimostrati:

I cortisonici in associazione alla vinblastina;

La cladribina in monochemioterapia;

La cladribina in associazione con l’ARA-C nelle localizzazioni cerebrali, nelle forme refrattarie con coinvolgimento del sistema emopoietico e in quelle con lesioni epatiche e disfunzione d’organo.

La malattia multifocale ossea ricorrente può giovarsi della terapia con indometacina somministrata in maniera continuativa per un periodo di tempo variabile in base alla risposta.

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, anche con un regime di condizionamento a intensità ridotta, viene proposto nei casi di malattia con interessamento degli organi interni, refrattaria o resistente ad altre terapie ‘di salvataggio’.   

Sulla base della recente identificazione del ruolo delle mutazioni della via delle MAPKinasi , gli inibitori di tale cascata di segnalazione cellulare, come trametinib , inibitore di MEK, o vemurafenib e dabrafenib, inibitori di BRAF, in alcuni casi anche combinati tra loro, offrono delle interessanti prospettive di trattamento.

In uno studio condotto su 54 pazienti pediatrici è stato dimostrato che il vemurafenib ha un’ottima efficacia clinica e ridotti effetti collaterali nel bambino, ma non è in grado di eradicare cioè far sparire il clone neoplastico. Una volta sospeso il trattamento, è alta la probabilità di riattivazione della malattia.

A conferma di ciò, una recente metanalisi che ha incluso 22 studi per un totale di 107 pazienti pediatrici con mutazione di BRAF trattati con Vemurafenib per un tempo medio di 6 mesi, ha riportato un tasso di risposta generale del 94%.

Il 79% dei pazienti nei quali è stata tentata l’interruzione del farmaco hanno tuttavia presentato una ricaduta; l’88% dei pazienti ricaduti sono stati nuovamente trattati con vemurafenib, raggiungendo, ancora una volta, remissione di malattia. Gli effetti collaterali più comuni legati alla terapia con vemurafenib sono stati rash e fotosensibilità.

Ulteriori studi sono stati condotti su pazienti pediatrici con istiocitosi a cellule di Langherans recidivante/refrattaria e mutazione di BRAF V600 trattati con dabrafenib in monoterapia o con dabrafenib associato a trametinib.

Nei bambini che hanno ricevuto la monoterapia, il tasso di risposta totale è stato del 76%. Nei pazienti che hanno assunto dabrafenib associato a trametinib, la percentuale di risposta totale è stato del 58%. Gli effetti collaterali legati al trattamento più comuni sono stati vomito, diarrea, aumento dei valori di creatinina, secchezza cutanea e neutropenia.

Trametinib , vemurafenib e dabrafenib sono quindi valide opzioni terapeutiche per i pazienti con malattia diffusa a vari organi e a rischio di vita. Saranno tuttavia necessari ulteriori studi per definire sicurezza dei farmaci e strategie di trattamento.

(fonte ospedalebambinogesu.it)