Glucocorticoidi ed ossa

I glucocorticoidi influenzano la qualità scheletrica attraverso una pletora di bersagli cellulari e meccanismi molecolari e ciò è dovuto a causa dell'abbondante espressione dei recettori per i glucocorticoidi in tutte le popolazioni di cellule scheletriche e nei rispettivi progenitori.

I glucocorticoidi rimangono ad oggi un elemento fondamentale nel trattamento dei disturbi reumatologici, autoimmunitari e infiammatori. 

L’esposizione a lungo termine a dosi terapeutiche di glucocorticoidi causa, tuttavia, una riduzione della massa ossea aumentando il rischio di fratture, in particolare nella colonna vertebrale.

I glucocorticoidi influenzano la qualità scheletrica attraverso una pletora di bersagli cellulari e meccanismi molecolari e ciò è dovuto a causa dell’abbondante espressione dei recettori per i glucocorticoidi in tutte le popolazioni di cellule scheletriche e nei rispettivi progenitori.

A causa dell’abbondante espressione dei recettori glucocorticoidi in tutte le popolazioni di cellule scheletriche e nei rispettivi progenitori, i glucocorticoidi influenzano il metabolismo osseo attraverso un gran numero di bersagli cellulari e con vari meccanismi molecolari.

La prima descrizione di osteoporosi da corticosteroidi si può fare risalire ad oltre 90 anni fa quando Harvey Cushing descrisse per primo lo sviluppo dell'”osteoporosi dello scheletro” nella colonna vertebrale di pazienti affetti da ipercortisolismo endogeno. Circa 20 anni dopo fu osservato lo stesso fenomeno nei pazienti trattati con glucocorticoidi sintetici. Ad oggi l’osteoporosi causata da glucocorticoidi (GIO o GOP) è la terza condizione più comune di perdita ossea patologica ed è la causa più frequente di osteoporosi secondaria. Purtroppo una percentuale considerevole di fratture indotte da corticosteroidi rimane asintomatica e quindi difficile da rilevare

La densità minerale ossea (BMD) generalmente va incontro ad una rapida riduzione già 3-6 mesi dopo l’inizio del trattamento con glucocorticoidi e persiste durante l’esposizione continua a glucocorticoidi. Purtroppo anche prima di qualsiasi diminuzione rilevabile della densità minerale ossea si assiste ad un rapido incremento di fratture nei pazienti trattati con glucocorticoidi suggerendo che non solo la massa ossea, ma anche, e forse soprattutto, la microarchitettura ossea è compromessa in presenza di livelli sopra fisiologici di glucocorticoidi.

Un lavoro di verifica sule pubblicazioni disponibili (cosiddetta metanalisi) dell’ Unità di epidemiologia ambientale MRC dell’Università di Southampton, concludeva che il trattamento con corticosteroidi orali utilizzando più di 5 mg (di prednisolone o equivalente) al giorno porta ad una riduzione della densità minerale ossea e un rapido aumento del rischio di fratture durante il periodo di trattamento e raccomandava l’uso precoce di misure preventive contro l’osteoporosi indotta da corticosteroidi.

Le sedi tipiche delle fratture indotte da glucocorticoidi sono vertebre, costole e bacino, indicando che i siti più ricchi di osso trabecolare sono quelli più colpiti.

A parità di densità minerale ossea, inoltre, i pazienti affetti da GIO si fratturano con maggior frequenza rispetto a chi soffre di osteoporosi postmenopausale e quindi l’algoritmo FRAX (o deFRA) comunemente usato per valutare il rischio fratturativo sottostima la probabilità di fratture nei soggetti trattati con glucocorticoidi. È stato invece dimostrato che l’uso del Trabecular Bone Score (TBS) può dare informazioni più significative, dando valide indicazioni sulla situazione della microarchitettura ossea.

Il rapido aumento del rischio di fratture con l’inizio della terapia con glucocorticoidi può anche essere dovuto al diminuire della forza muscolare e dell’influenza negativa sulla coordinazione causando un aumento delle cadute (e quindi delle fratture) per gli effetti dei corticosteroidi sul sistema nervoso centrale. 

Gli effetti scheletrici di glucocorticoidi utilizzati a scopo terapeutico o per una sovraesposizione endogena devono essere separati dal loro ruolo fisiologico. Le concentrazioni fisiologiche corticosteroidi, infatti, esercitano effetti anabolici in tutto lo scheletro, in particolare durante la crescita, mentre i livelli sopra fisiologici (o terapeutici) provocano la perdita di massa e qualità ossea.

I meccanismi attraverso i quali si arriva rapidamente ad una perdita di massa ossea ed al deterioramento della microarchitettura a causa dei glucocorticoidi, sono numerosi e multifattoriali. Tra di loro vi è una alterazione dell’omeostasi del calcio attraverso sia un ridotto assorbimento intestinale di calcio che un aumento della clearance renale del calcio (con conseguente ipercalciuria); una riduzione dell’asse ormone della crescita/fattore di crescita insulino-simile (rapporto GH/IGF-1); possibile sviluppo di iperparatiroidismo secondario. 

I glucocorticoidi sia esogeni che un eccesso di quelli endogeni influenzano tutte le cellule del processo di metabolismo osseo, direttamente o indirettamente (Figura 1) ma soprattutto le cellule della serie degli osteoblasti, che sono bersagli chiave dei glucocorticoidi nello scheletro con danno quindi della formazione ossea,.

Osteoblasti e osteociti come principali bersagli dell’eccesso di glucocorticoidi (GLUCOCORTICOIDI) nello scheletro. L’esposizione a livelli sovrafisiologici di GLUCOCORTICOIDI influisce su molti aspetti della formazione e della funzione degli osteoblasti. Mentre i GLUCOCORTICOIDI inibiscono l’impegno osteogenico delle cellule progenitrici stromali mediante diversione nell’adipogenesi, inibiscono la proliferazione e la differenziazione dei pre-osteoblasti attraverso effetti diretti e autocrini / paracrini. Insieme alla soppressione della funzione degli osteoblasti, tutte queste alterazioni indotte da GLUCOCORTICOIDI negli osteoblasti sopprimono la formazione ossea. Inoltre, i GLUCOCORTICOIDI inducono l’apoptosi sia degli osteoblasti che degli osteociti e causano interruzioni nella rete lacuna-canalicolare osteocitica che influisce sulla qualità dell’osso. Anche il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti è influenzato dai GLUCOCORTICOIDI, specialmente attraverso la regolazione del sistema RANKL/OPG tramite osteoblasti e osteociti.

Il trattamento di pazienti con dosi terapeutiche di glucocorticoidi, infatti, sopprime rapidamente i marcatori sierici di formazione ossea come l’osteocalcina, la fosfatasi alcalina specifica per l’osso (ALP) e il propeptide procollagene di tipo I N-terminale (P1NP). I livelli sovra fisiologici di corticosteroidi limitano sia la funzione che la durata della vita degli osteoblasti, con conseguente compromissione della formazione ossea, anche attraverso il far sì che la maturazione delle cellule staminali vada verso la formazione di adipociti piuttosto che di osteoblasti assistendosi ad un aumento dell’adiposità del midollo osseo. (nota per gli addetti: determina infatti una ridotta espressione di fattori di trascrizione osteogenici essenziali come il fattore di trascrizione correlato al runt 2 (RUNX2), accompagnato da una concomitante maggiore espressione di fattori di trascrizione adipogenica come il (PPARγ)). Ma non solo; infatti è stato dimostrato che i glucocorticoidi inibiscono la produzione di molecole fondamentali per comunicare (cosiddetti fattori di segnalazione) alle cellule ossee di attivare il ciclo produttivo del collagene che formerà la microarchitettura ossea (nota per gli addetti: proteine ​​WNT autocrine/paracrine nonché proteine ​​BMP, come BMP2), aumentando inoltre l’espressione dei fattori che inibiscono le molecole di segnalazione WNT e BMP prodotte dagli osteoblasti e dagli osteociti, inclusi gli antagonisti del WNT come dickkopf1 (DKK1), sclerostina (SOST) quest’ultima, tra l’altro, bersaglio del nuovissimo farmaco/anticorpo monoclonale Romosozumab. Ma l’esposizione a livelli farmacologici di corticosteroidi innesca i processi di morte cellulare negli osteoblasti e nei loro discendenti, gli osteociti, limitandone la durata della vita e quindi la funzione, probabilmente attraverso un incremento dello stress ossidativo. Infatti la prevenzione dello stress ossidativo esercita effetti protettivi su osteoblasti e osteociti preservando così la formazione ossea oltre a mediare gli effetti anti-riassorbimento sugli osteoclasti.

Importante, inoltre, per lo sviluppo dell’alterazione della microarchitettura ossea, è la soppressione dei fattori di crescita causata dai corticosteroidi, come il fattore di crescita insulino-simile I (IGF-I), e delle citochine anaboliche come l’interleuchina-11 (IL-11).

Il metabolismo osseo, tuttavia, viene sbilanciato non solo, anche se forse prevalentemente, dall’alterata formazione, ma anche causando un incremento del riassorbimento determinando un rapido aumento dei parametri sistemici del riassorbimento osseo, compresi i marcatori di riassorbimento osseo sierico e/o urinario, come i legami crociati del collagene carbossi-terminale (CTX). Ciò avviene probabilmente più per via indiretta, stimolando la formazione della molecola RANKligando ed inibendo la molecola che funge da falso bersaglio (osteoprotegerina) per essa, piuttosto che direttamente inducendo una più rapida maturazione degli osteoclasti.

Ma come poter contrastare questo rischio di incorrere in una osteoporosi glucocorticoidi-indotta (GIO)? Elemento è comprendere e valutare il rischio e quindi di fondamentale importanza è il determinare lo stato del metabolismo osseo attraverso alcuni semplici esami ematici da monitorare prima e durante il trattamento prolungato con corticosteroidi, come ad esempio, non esaustivo, del CTX, dell’osteocalcina, della fosfatasi alcalina isoenzima osseo, della calciuria delle 24 ore, ma anche altri e fotografare le condizioni iniziali e durante la somministrazione di glucocorticoidi delle strutture ossee attraverso una densitometria (sufficiente alla colonna) ma, ed è fondamentale, con la valutazione del Trabecular Bone Score (TBS). Altri esami di imaging possono essere utili od alternativi come il Bestest (che valuta la qualità dell’osso alle falangi) o il BSI, Bone Strain Index, che valuta la resistenza al carico delle ossa od infine la MOC con tecnologia REMS che è influenzata significativamente dalla microarchitettura.

Od oggi il trattamento da protocolli dell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi (GIO) non si basa sulla prevenzione ma sulla patologia conclamata se non addirittura già fratturativa. Numerose pubblicazioni hanno preso in esame vari bifosfonati ed altre molecole farmacologiche ma i farmaci che hanno dimostrato un miglior risultato sono il Denosumab e la teriparatide. Un recentissimo studio pubblicato nel dicembre del 2022 ha verificato come una somministrazione settimanale di teriparatide possa essere efficace nel trattamento della GIO. Se confermato sarebbe un notevole passo avanti.

Ma non solo farmaci. Una strategia preventiva, ma anche terapeutica se non altro nelle prime fasi di sviluppo della fragilità da corticosteroidi, può essere appannaggio della cosiddetta medicina complementare, che in fin dei conti altro non è che una medicina basata su fitomolecole o sulla low dose medicine o altro che agisce più sui meccanismi attraverso i quali la patologia si sviluppa che non, come le molecole di sintesi, bloccando il risultato finale della degradazione ossea.

Molti lavori pubblicati nelle riviste scientifiche hanno individuato varie molecole, utilizzabili sia singolarmente che in associazione tra loro o a supporto dei farmaci propriamente detti) che possono influire positivamente sull’osteoporosi indotta da glucocorticoidi; tra esse spiccano, ma non solo, il Tocotrienolo (vitamina E) che agisce sia come antiossidante che stimolando la maturazione deli osteoblasti ed il sulforafano che riduce l’apoptosi (un tipo di morte cellulare) degli osteoblasti indotta dalla terapia corticosteroidea. Basandosi poi sul meccanismo patogenetico attraverso il quale si sviluppa il danno al metabolismo osseo, di sostanziale utilità è la somministrazione a dosaggi parafisiologici, secondo i principi della low dose medicine, di molecole come IGF-1 e TGFβ-1.

Dott. Gianfranco Pisano Laureato in Medicina e Chirurgia all’ Università la Sapienza Roma Master in Medicina dello Sport, Università di Siena Master malattie metaboliche dell'osso, osteoporosi, Università di Firenze Master Fitoterapia, Università di Trieste e Computense di Madrid

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