La terapia dell’osteoporosi con cellule staminali

Il rapido incremento dei casi di osteoporosi, sia per nuovi fattori di rischio sia per l’aumento dell’età media in numerosi paesi, spinge a valutare trattamenti non consueti, rappresentati principalmente dai bifosfonati che spesso non consentono un oggettivo miglioramento della patologia sia per la scarsa aderenza alla cura a causa di molteplici effetti collaterali che questa classe di farmaci presenta sia per il loro intrinseco meccanismo di azione. Per questi motivi la terapia basata sulle cellule staminali è considerata un nuovo approccio per rigenerare il tessuto osseo. Le cellule staminali mesenchimali sono dei candidati chiave per la medicina rigenerativa ed in particolare per la rigenerazione ossea. La loro efficacia in larga misura dipende dalla funzione secretoria di cui sono dotate. Esse infatti, possono essere coinvolte nel recupero del normale riequilibrio del rimodellamento osseo attraverso l’avvio di specifiche vie di segnalazione molecolare.

La formazione ossea è controllata da vari fattori di crescita, citochine e ormoni; ci sono alcune molecole di segnalazione con ruoli critici nel turnover degli osteoblasti tra cui il fattore di trascrizione correlato al runt 2 (Runx2), osterix (Osx), ß-catenina, fattore di trascrizione attivante 4 (Atf4) e la famiglia delle proteine di attivazione 1 (AP-1).

I fattori di crescita dei fibroblasti (FGF), il fattore di crescita trasformante β (TGF β), il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), le proteine ​​morfogenetiche ossee (BMP), Notch, Wnt e l’ormone paratiroideo (PTH) hanno ruoli fondamentali nel processo di formazione ossea. La formazione e il riassorbimento osseo devono essere bilanciati per il mantenimento della massa ossea, Alcuni tipi più importanti di secrezioni di osteoclasti sono gli enzimi lisosomiali (p. es., catepsina K) e la metallopeptidasi di matrice 9 (MMP-9) ed alcune citochine infiammatorie ad esempio, interleukin1 (IL-1), interlukin-6 (IL-6) e fattore di necrosi tumorale-α (TNF) che possono essere coinvolte nella differenziazione degli osteoclasti e nella loro funzione (del ruolo del sistema immunitario nel metabolismo osseo ne ho già descritto l’importanza in un altro articolo ove affrontavo l’argomento della osteoimmunologia).

Spesso una delle cause dell’osteoporosi è la riduzione della funzione delle MSC (Mesenchymal Stem Cells) endogene con scarsa proliferazione, differenziazione e conseguente formazione ossea.

Le cellule staminali stromali, possono essere ottenute da varie fonti di tessuto ma le cellule staminali mesenchimali derivate dal midollo osseo (bone marrow-derived mesechymal stem cells, BM-MSCs), con la loro elevata capacità osteogenica, sono le candidate ideali per il trattamento dei pazienti affetti da osteoporosi. Quindi le BM-MSC per la loro elevata capacità di differenziazione osteogenica sono i più comuni tipi di cellule staminali mesenchimali che sono stati utilizzati per i trial clinici per la terapia dell’osteoporosi. Inoltre presentano vantaggi clinici rispetto ad altri tipi di cellule staminali, tra cui facilità di raccolta, risultati immunosoppressivi e minori preoccupazioni etiche.

Un altro elemento a favore di questa terapia è l’effetto homing delle cellule staminali cioè la caratteristica di migrare spontaneamente nella regione sede del danno richiamate dai segnali di aiuto, segnali chemiotattici, come il TNF-α ed altre chemiochine, i cui recettori sono ben rappresentati sulle MSC, che vengono emessi dalle aree danneggiate. In queste aree danneggiate le cellule mesenchimali riescono a migrare facilmente grazie alla secrezione di una sostanza (metalloproteasi della matrice) che ne facilita l’ingresso.

Sembra dagli studi effettuati che le capacità terapeutiche delle MSC siano dovute più alla loro capacità rigenerativa di supporto del microambiente e agli effetti paracrini piuttosto che alla loro capacità di differenziazione. In altre parole, il trapianto di MSC potrebbe aprire un nuovo capitolo nel trattamento dell’osteoporosi specificamente attraverso effetti paracrini.

Le MSC possono riparare sia direttamente l’area patologica e anche differenziandosi in osteoblasti, che è il loro ruolo fisiologico nella formazione dell’osso. Le MSC derivate dal midollo osseo, con un alto potenziale di differenziazione osteogenica, sono quindi considerate una fonte affidabile ed efficace per le terapie delle MSC per l’osteoporosi, anche se non l’unica (ad esempio anche da cordone ombelicale). Il trapianto di MSC è stato condotto in modelli animali affetti da osteoporosi e nell’uomo e potrebbe effettivamente supportare il microambiente, promuovere la rigenerazione ossea e avere effetti paracrini. Pertanto, il secretoma e/o gli esosomi del trapianto di MSC potrebbero essere la chiave per regolare l’osteoporosi, oltre alla terapia cellulare stessa. In linea con questo, ci sono oltre 1000 studi clinici sulle terapie di trapianto di MSC registrati con ClinicalTrials.gov (http://www.Clinicaltrials.gov/ ). Molti casi riguardano malattie e condizioni ossee, come l’artrosi, l’osteogenesi imperfetta, l’artrite reumatoide e l’osteoporosi. In futuro saranno compiuti sforzi di ricerca per chiarire l’applicazione clinica delle MSC nell’osteoporosi.

Questi meccanismi includono il processo sequenziale che coinvolge la rigenerazione dei tessuti, come la migrazione, l’effetto antinfiammatorio/immunomodulatore, la riepitelizzazione accelerata, e il rimodellamento.

Questa terapia, purtroppo, non è ancora alla portata di tutti, anche se già effettuata all’estero, ma rappresenta una ulteriore chance di guarigione delle forme più gravi ed invalidanti e di quelle giovali.