Le Demenze Degenerative Primarie: diagnosi differenziale

Le DD primarie sono accomunte da meccanismi patogenetici di tipo degenerativo sostenuto da tre moventi principali.

La AD, che rappresenta circa il 60-65% di tutte le DD è sottesa da moventi amiloidopatici.

La seconda DD in frequenza è la FTD, il cui movente principale è una taupatia anche se sono descritti casi sottesi da patologie da progranulina e da altre forme non tau.

La terza forma in ordine di frequenza è la LBD in cui il movente principale è sottesa da una patologia alfa-sinucleopatica.

Esistono tuttavia forme di transizione da una DD all’altra che giustificano un significativo overlapping cliunico di cui i maggiori esempi sono la varante frontale di AD (FVAD) e la AD con LBD.

Il primo cardine della diagnosi differenziale è la storia clinica. Un esordio insidioso con andamento lentamente ingravescente è preminente defcit mnesico (defcit anterogrado di memoria episodica con prevalente coinvolgimento dei processi di immagazzinamento) è caratteristico della AD in particolare la sua forma più frequente, ovvero quella ad esordio amnesico.In tal senso essa si differenzia dalla FTD in cui il deficit di esordio caratterizza le funzioni esecutive (astrazione, concettualizzazione, planning, controllo inibitorio etc)e il comportamento con disturbi che possono esprimersi sia in senso “positivo” (agitazion, psicosi,discontrollo pusionale,paranoia) che “negativo” (apatia, ritiro, indifferenza etc). Inoltre nella FTD il deficit mnesico è spesso tardivo , quasi sempre successivo all’esordio della sindrome frontale.

All’anamnesi la AD si differenzia dalla LBD in quanto in quest’ultima l’andamento è ingravescente con fluttuazioni della cognitività e della vigilanza. Anche in questo caso il deficit mnesico può essere tardivo in quanto predomina il disturbo delle funzioni visuo spaziali che può configurare una severa disgregazione del dominio.

Inoltre nella LBD in base ai piu recenti criteri diagnostici si riscontrano frequentemente allucinazioni visive, vivide, dettagliate e strutturate,disturbi comportamentali in sonno rem e storia indicativa di sindrome extrapiramidale piu frequentemente di tipo simmetrico rigido.Frequenti, ancorchè non incluse nei criteri diagnostici fondamentali (McKeith, 2017) è il riscontro di storia di cadute, e di episodi sincopali.

L’esame neurologico standard è spesso poco contributivo alla diagnosi differenziale, sebbene alcuni elementi possano risultare di interesse. Nella AD in esordio l’EN è di norma negativo; nella FTD in esordio possono piu frequentemente riscontrarsi i segni di disinibizione (Epstein, palmo-mentoniero, gabellare, grasping). E’ piu frequente il riscontro di una precoce incontinenza urinaria.Più importanti, quando presenti sono i segni di parkinsonismo spontaneo nella LBD, che come abbiamo detto configurano piu spesso una variante bradi cinetico rigida simmetrica.

Va tuttavia ricordato che l’asssenza di parkinsonismo spontaneo non esclude la diagnosi di LBD, in quanto in base ai suddetti criteri, è sufficiente la presenza oltre che la demenza, di due su quattro fra i seguenti aspetti: 1)fluttazioni di cognitivita e vigilanza,2) allucinazioni visiva,3)REM BD,4)parkinsonismo spontaneo.

Particolarmente preziose potranno risultare informazioni derivanti dall’anamnesi farmacologica, in particolare l’ipersensibilità agli antipsicotici e la marcata esacerbazione delle allucinazioni in risposta alla terapia con L-dopa.

La diagnosi differenziale potrà essere supportaata da dati paraclinici e strumentali tenedo presente che ci riferirà a casi di DD in esordio o lievi in quanto è in tali situazioni che la diagnosi differenziale risulta importante.

Il primo supporto può venire dai test Neuropsicologici.

Nel AD il deficit preminente è un deficit della memoria episodica ascrivibile ai processi di immagazzinamento. La prestazione deficitaria in memoria risulta insensibile al cueing e al recognition. In altre parole la nuova informazione è completamente persa e non puo essere recuperata nonostante le facilitazioni fornite dall’esaminatore in sede di testatura. Secondo alcuni (Dubois et al 2007) questo sarebbe un “core sympton” di AD .

Nella FTD viceversa, il deficit più evidente è a carico delle funzioni esecutive, tenendo tuttavia presente, che la eterogeneità anatomo funzionale dei lobi frontali può giustificare un deficit prevalente in determinate dimensioni esecutive rispetto ad altre. Ad esempio un prevalente coinvolgimento della corteccia prefrontale dorso laterale si associa a deficit di astrazione e concettualizzazione, un coinvolgimento della corteccia orbito frontale a disrturbi di controllo inibitorio, un impegno delle aree fronto mesiali a defcit di decision making, etc.

Nella LBD il deficit più evidente è quello delle funzioni visuo spaziali che puo in particolare coinvolgere le prassie costruttive, il test della figura di Rey etc. In tali casi quello che colpisce è spesso una precoce e severa disgregazione del dominio visuo spaziale in presenza di una lieve compromissione o addirittura di un risparmio dei rimanti domini cognitivi.

La diagnostica strumentale si avvale innanzitutto delle metodiche di neuroimagin morfologico e funzionale. Alla RMN andrà ricercata nell’AD un’atrofia temporo mesiale particolarmente importante se coinvolgente ippocampo, paraippocampo e corteccia entorianale.

Nella FTD viceversa andrà ricercata un’atrofia anteriore che spesso correla con la fenomenologia clinica e le sue varianti. Nella variante comportamentale il coinvolgimento è prevalente a carico della corteccia fronto mesiale, fronto polore e orbito frontale. In varianti più particolari si potranno osservare altri reperti ad esempio un’atrofia temporo polare nelle Demenza semantica e un’atrofia fronto opercolare e insulare anteriore nella variante Afasia primaria non fluente progressiva agrammatica.

Nella LBD i dati morfologici sono meno suggestivi anche se è di frequente riscontro un’atrofia posteriore occipito parietale e occipito temporale . Il dato puo essere di qualche utilità considerato il risparmio delle aree occipitali nelle altre due forme di demenze degenerative anche nelle fasi piu avanzate.

LA PET con FDG è particolarmente importante in quanto nell’AD il coinvolgimento elettivo è a carico delle aree temporo parietali, del precuneo e del cingolo posteriore, anche se si possono osservare precoci coinvolgimenti della corteccia frontale nelle varianti FvAD.

Occorre tener presente che la PET con FDG è particolarmente utile nell’AD in casi ad esordio “pseudo focale” quali ad esempio la variante logopenica dell’afasia primaria progressiva in cui si può riscontrare un ipometabolismo relativamente isolato della porzione posteriore del lobo temporale di sinistra e del giro sopramarginale omolaterale (area 40 di Brodman).

Nella FTD l’ipometabolismo coinvolge piu o meno elettivamente le areee fronto temporali e come abbiamo detto prima può correlare con il fenotipo clinico e neuropsicologico della malattia.

Un ulteriore supporto di neuroimmagin èpuo derivare dallo studio con tracciante per lì’amiloide (Amyvid e similari) che puo documentare accumulo del radioframaco nelle aree critiche dell’AD in particolare corteccia temporo parietale e cingolo posteriore. Rimanemdo in ambito di medicina nucleare alcune metodiche sono considerate supportive alla diagnosi di LBD, in particolare la documentazione di una ridotta trasmissione dopaminergica striatale alla SPECT Dat scan o alla PET con Fluoropa. Analogamente puo essere utile la documentazione di una ridotta trasmissione dopaminergica alla MIBG cardiaca. Infine nella LBD risulta supportava la polisonnografia che puo evidenziare assenza di atonia muscolare in corso di sonno REM.

In tema di biomarkers (ricerca di markers liquorali) la rachicentesi è di utiltà in casi preferibilmente selezionati in quanto può documentare nell’AD un decremento della concentrazione di AB42 , un incremento di fosfotau, e una riduzione del rapporto AB/fosfotau.

Occorre tuttavia sottolineare che qualsiasi accertamento paraclinico o strumetale ha valore di supporto alla Clinica ma non si sostituisce ad essa.